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碘125粒子生产企业介绍和产品分析

2020-01-10 15:09 编辑:lin 来源:it资讯网

  放射性粒子治疗已在我国临床广泛开展并蓬勃发展,约有15年的历史。北京大学第三医院放疗科王俊杰教授带领他的团队宣传并普及这一技术,带头深入钻研,创新理论,发展实践,使放射性粒子的临床应用不断扩大并逐步规范化,至今,放射性粒子治疗的基础与临床进展在国内迅速普及,适应证不断扩大,取得了令人钦慕的经验与成绩。在国际上,我国颇有影响的放射性粒子植入治疗项目包括前列腺癌粒子植入治疗、早期肺癌、中心型肺癌和肺转移癌的粒子植入治疗、头颈肿瘤外科手术与粒子植入综合治疗、盆腔复发性肿瘤,特别是直肠癌复发的粒子植入挽救治疗、椎旁肿瘤的粒子植入治疗、骨和软组织肿瘤粒子植入治疗等,均在国际上占有一席之地,深受好评。

  如今,放射性粒子治疗迅速发展。到目前为止,国内生产放射性粒子的厂家有7家,各有特色,分别是:

  (一)、原子高科股份有限公司

  原子高科股份有限公司(简称“原子高科” )是由中国原子能科学研究院作为主发起人,联合多家单位共同发起设立的高新技术企业,成立于2001年5月18日,现注册资本为13256万元。2003年,原子能院将同位素产业重组进入原子高科,从而使公司主营业务拓展至同位素技术和辐射技术领域。2011年,原子高科控股股东变更为中国同辐股份有限公司。

  原子高科致力于核应用技术的产业化,拥有我国规模最大、产品覆盖面最广的放射性同位素制品生产、研发基地,并成功的通过GMP及质量、环境和职业健康安全管理体系等资质认证;能生产放射性体内药品、放射源、放射性医疗器械、放射性标记化合物及示踪剂等包含100余种核素、300多个品种的产品;拥有国 家发改委批准建立的“大功率电子辐照加速器产业化示范基地”和自屏蔽电子束灭菌加速器系统、高能大功率辐照加速器、无损检测用直线电子加速器、60Co源辐照装置的核心技术和专业化设计与制造能力。

  原子高科股份有限公司(原称“北京原子高科核技术应用股份有限公司”,简称“原子高科” )是经原国 家经贸委批准,由中国原子能科学研究院为主发起人,联合多家单位共同发起设立的高新技术企业。

  2001年5月18日在北京市工商行政管理局注册成立。

  2003年,原子能院将同位素产业重组进入原子高科,从而使公司主营业务拓展至同位素技术和辐射技术领域。

  2011年5月,根据中国核工业集团公司“2+6”产业规划部署,原子能院持有的原子高科股权划转至同位素公司(现中国同辐股份有限公司),原子高科控股股东变更为中国同辐股份有限公司。

  (二)、上海欣科医药有限公司

  上海欣科医药有限公司是由美国GMS公司(原美国欣科国际公司)和中国同辐股份有限公司(原中国同位素有限公司)于1993年共同投资创建的一家中美合资企业,坐落于上海市莘庄工业区内,占地八亩,总建筑面积5300平米。1995年正式投入营业。上海欣科医药有限公司经营范围是:研制、生产放射性体内用药品(放射性显像剂、尿素[14C]呼气试验胶囊及其药盒、用于治疗癌症的放射性籽源),提供科技咨询、技术服务,销售自产产品。

  上海欣科医药有限公司的成立填补了国内无正规放射性药品集中生产、供应的空白,突破了国内放射性药品供应的传统模式。也是目前国内放射性体内标记药物生产规模最大、最好的厂家之一。2001年2月,美国Orion 注册公司按照ISO9001和ISO13485质量体系的要求对我公司进行了质量认证。同年5月,公司碘[125I]密封籽源车间获得 ISO9001和ISO1348质量体系认证证书。为目前唯一在国内生产该类药物达到国际水平的厂家,并也是唯一一家获美国FDA认证获准,并可以在美国上市销售该碘[125I]密封籽源的国内生产企业。随着近几年碘[125I]密封籽源国内市场的日趋成熟,目前该产品在国内市场上也达到了约60%的市场占有份额,在同类型生产企业中处于领先地位。

  公司于1999年从美国引进的碘[125I]密封籽源生产线,按照美国FDA“医疗器械生产管理规范”及ISO9000系列质量体系进行生产和质量管理。2001年,因公司出口创汇成绩卓著而被评为 "全国外商投资企业双优企业"。

  2002年,公司自行研制的“尿素[14C]呼气试验药盒”被认定为“上海市高新技术成果转化项目”。

  (三)、北京智博高科生物技术有限公司

  北京智博高科生物技术有限公司是一家以归国留学人员为主体的股份制高新技术企业。工厂位于北京市房山区燕山工业区内,占地十亩,总建筑面积1400平方米。公司按照国际先进标准工艺引进主要技术、设备及配套设施,专业生产各种放射性药物及防护设备。

  公司成立于2002年,于2003年1月2日获得北京市科学技术委员会颁发的《高新技术企业证书》。现有员工21人,其中工程技术人员18人,技术和管理人员80%拥有大专以上文化程度,拥有完善高效的设计、生产、销售和服务体系。

  公司一期生产厂房根据《药品生产质量管理规范》、《体内植入放射性制品GMP认证检查评定标准》的要求以及放射性药品生产的具体特点而建造。公司严格执行国 家GMP的各项要求,并通过了国 家药监局的生产许可证验收,于2004年12月获得国 家药监局颁发的放射性药品生产经营许可证。

  (四)、天津赛德生物制药有限公司

  天津赛德生物制药有限公司成立于2004年,主要从事医用放射源、放射性肿瘤治疗用药物、抗体药物及相关产品研发和生产的高新技术企业。公司曾多次获得科技部科技型中小企业创新基金立项、天津市科委重点科技攻关项目立项以及政 府其他部委的专项科研基金支持。已获“碘[125I]密封籽源源芯制备方法”和“放射性籽源植入器” 2项发明专利。已获“用于肿瘤植入治疗的密封放射源”实用新型专利1项。厂区占地12亩,拥有1000多平米国际标准化GMP厂房。生产能力为日生产500~1000粒碘[125I]密封籽源。

  (五)宁波君安药业科技有限公司

  宁波君安药业科技有限公司严格执行 GMP 管理规范,拥有国际第一流的生产设备及辐射防护设施。特别是公司自有专利权的"微束等离子"焊接钛管技术确保公司产品绝无放射性泄漏、无焊头不均匀、无放射性表面沾污。而公司特有的"银棒卤化"工艺则大大缩短了公司每批生产的周期,而且使得每批生产籽源的活度都能保证在预先设置的同一个等级内。产品质量和工艺水平可以媲美世界上最先进的密封籽源工厂。

  1999年,以君安癌症内放疗研究所为起步,在国内率先推广碘放射性粒子组织间植入治疗技术。2000 年 10 月起,聘请国内多位放射性药物、核物理、放射化学及放射防护方面的专家共同组建开发研制班子,在上海建立专用实验室对碘密封籽源的放射性内芯制备和外壳封焊技术进行深度研究,并最终形成了完全自主的专利技术和其它核心知识产权。经过环保、公安、卫生、消防、药监各有关部门的评估监测和验收及行政审批。

  2002年10月在宁波经济技术开发区建成了目前国内规模最大的碘密封籽源生产流水线,年生产能力已经达到了30万粒。成为国防科工委、国 家原子能机构同位素管理办公室定点立项的放射性药品专业生产企业。并取得《放射性药品生产许可证》和《放射性药品经营许可证》,在密封籽源生产企业中率先获得GMP认证。

  2004年11月公司产品JA-seed型碘密封籽源经国 家食品药品监督管理局批准上市。(批准文号为:国药准字H20041695)

  (六)成都云克药业有限公司

  成都云克药业有限公司前身是中国核动力研究设计院成都同位素应用研究所(成立于1992年),于2001年7月整体改制成立。公司位于国 家级高新技术开发区-----成都高新技术开发区,厂区位于西南航空港经济开发区,为四川省建设创新型企业的培育企业,国 家高新技术企业。公司在成都国 家级高新技术开发区建立了6000余平方米的标准厂房,并成为中国核素药物领域首家通过GMP认证的企业。设有专业化的药品开发研究所、生物研究实验室、质量控制实验室、相关同位素实验室、药品临床观察治疗中心等科研实验基地。企业专业从事放射性药品技术研究,产品开发、生产及销售,技术咨询及技术服务。设有专业化的药品开发机构,化学与生物研究实验室、质量控制实验室、放射化学实验室、药品临床观察治疗中心等有关科研开发的实验基地、GMP标准厂房以及遍及全国的销售网络。

  发展历程

  1997年,历经八年科研,中国核动力研究设计院同位素应用研究所成功研制我国自六十年代起至今两个国产核素药物之一——锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液。该产品获得“国 家发明专利证书”以及“国 家重点新产品证书”。从此,我们从以前单纯的放免试剂和体内显像试剂供应商逐渐丰富发展为以核素药品供应为主的核技术专业服务供应商。

  2000年,正式获得锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液生产批文。同年,获得另外两个产品专利。

  2001年10月,云克药业有限责任公司成立,同年获得“成都市高新技术企业认定证书”

  2002年,云克药业成为行业内首家获得GMP认证证书的核素药物生产企业

  2003年,国务院学位委员会授权我公司设立“核技术及应用博士点”

  2006年,碘[125I]密封籽源项目研发成功,预计将于2009年正式推向市场,并进行相关配套产品研发。

  (七)深圳拉尔文生物工程技术有限公司

  深圳拉尔文生物工程技术有限公司,1994年11月14日成立,经营范围包括生产经营医学放射免疫检测试剂盒和各种动物粗血制品、体内放射药品(碘125粒籽源)(具体生产经营项目按《放射性药品生产许可证》及《放射性药品经营许可证》所列项目生产、经营,有效期均至2016年12月31日)。

  放射性粒子外包壳材料钛管,外径 0.8mm ,长度 4.5mm ,壁厚 0.05mm,内核材料银丝尺寸φ 0.5X3mm ,银丝表层镀有碘 [ I-125] 同位素。银丝可作为 X 射线标识体,植入人体后,在 X 射线照射下可显示籽源在人体内位置。

  半衰期: T 1/2 =59.6 天 主要发射光子能量27.4Kev 和 31.4Kev χ射线;35.5Kev γ射线,属低能辐射,平均辐射能28Kev,组织穿透能力为1.7cm, 铅半值层:0.025mm , 0.25mm的铅板可阻挡99%的射线,240天衰变掉94%的剂量,细胞组织半值层:20mm 。

  单粒籽源表观活度范围: 10.4MBq~37MBq ( 0.28mCi~1.0mCi ),对应于横轴 1/2 ,垂直方向距离1m处空气比释动能率范围 0.38μGy/hr~1.27μGy/hr 。 产品规格按表观活度范围共分若干级,有效期按表观活度大小,为 1~4 个月不等。如用户有特殊用途,也提供更大或更小活度的籽源。

  放射性粒子在内核的分布:大体分两种类型:一种是将 I-125 浸吸在内核内部(体积分布)。另一种是将 I-125 镀覆(吸附)在内核表面(面分布)。 I-125 附着牢固度和分布均匀性是籽源质量的重要因素 , 即同一批生产的内核 , 要求在每粒内核上的I-125 牢固地均匀分布,和每粒间所含I-125 活度达到很小偏差。 内核材料应具有标识作用,即在 X 光照射下能显示籽源位置。 比较现有几种内核形状和材质,早期采用浸吸型低原子序数内核及用金球作为标识体的内核结构,它在 X 光照射下仅显示一个几何点,不能给出籽源在组织内的真实方位,不利于精确计算剂量分布。另外,该结构的内核易位移,且制备工艺复杂,易出错;而后改进的用银丝作为内核的结构,具有三个优点:一是I-125 容易牢固地沿轴向均匀地镀覆(吸附)在银丝表面;二是银丝占据籽源内腔大部分空间,位移小,在 X 光照射下能精确显示籽源实际位置及方向;三是银丝既是I-125 载体又是标识体,结构简单,制备工艺方便,不易出错。银丝尺寸的选择应满足以下要求:一是在 X 光照射下清晰显示籽源图象,二是银丝对I-125 放射性的吸收尽可能少,三是易于皮下注射永久植入并保证组织内较少移动。经初步计算,较佳的银丝尺寸为直径 0.5mm ,长度 3mm ,并依此组成尺寸合适的籽源。

  放射性粒子外包壳材料:钛特点之一:具有机械强度高、对射线吸收较小,化学稳定性好、抗腐蚀性强,冷热稳定好。作为外包壳材料,制成的籽源可达到国 家食品药品监督管理局(国药监安 [2002]196 号关于加强治疗用放射性密封籽源管理工作通知)中对安全性的要求,即籽源应能承受 GB4075-83 ——“密封放射源分级”标准中规定:温度 5 级( 600 ℃, -40 ℃)试验;压力 3 级( 25Kpa , 2.0Mpa )试验;冲击 2 级( 50g 重锤 1m 自由落体冲击)试验。

  钛特点之二:无毒无害,且其密度与人的骨骼相近,易为人体所容纳,有良好的生物相容性。 因此,钛是最理想的籽源外包壳材料。

  钛管制作: 制作中应精确控制钛管的外径、内径、壁厚和长度等尺寸,特别是两端切口的平整性、切口与管体垂直度、管径圆度等加工精度,以确保成品尺寸精度和两端焊封后质量。 钛管壁厚范围可在 0.025mm~0.127mm 之间选择,对I-125 的 X 射线,每 0.01mm 吸收 2.5% 左右,一般选择 0.05~0.06mm 为宜,它既能满足使用中对机械强度(牢固性)要求,又不使对 I-125 发射的 X 射线吸收过大。

  钛管两端口密封 :目前国内外采用激光、等离子和闪光电阻焊封等方法。焊封成品质量,必需具有良好的密封性,焊封区呈半圆(弧)状与钛管体平滑相连,表面无裂痕毛刺、气泡(孔),确保内核的 I-125 核素不外泄。

  钛管表面粗化处理:通过机械、化学腐蚀等手段,对钛管表面或内外表面进行粗化处理,形成锯齿螺纹状,以增加超声波与籽源表面反射,增强籽源与人体组织间摩擦力,达到能清晰观察到籽源位置和防止籽源在体内位移。其粗化结构应不使籽源在注射针中造成“卡壳”现象。

  籽源用于植入治疗,必须确保使用安全有效。为此,生产中对每一环节均需进行质量控制,重点应抓好以下环节。 精确测定每一粒籽源的放射性活度,根据病灶大小、组织性质、形状及所需治疗剂量,植入活度正确、分布均匀、数量一定的籽源,才能得到预期治疗效果。由于I-125 射线能量低,周围介质对其吸收严重,在测量籽源活度时,应注意周围吸收减弱活度的因素。例如: 1mm 厚水层可吸收 2~3% 的活度,1.5~2.0cm 厚的软组织可使活度降低一半,0.025mm 厚铅皮可使活度降低一半。因此,在标定测量活度用的仪器(一般用放射性活度计)时,必须用国 家一级标准碘 [125I] 密封籽源在特定几何条件下确定该活度计的标定系数。此后在测量未知活度的籽源时,几何条件必须完全一致,否则得不到正确结果。例如:用同一粒籽源在活度计测量位置中心竖直放置或水平放置,其活度值相差 3~5% 。供使用的碘[125I]密封籽源活度其精度应保证在 95%~105% 范围内。 籽源包壳钛管材质应符合植入人体的要求,控制钛管尺寸的加工精度与焊封质量。

  由于籽源植入人体内将长期与组织共存,根据我国“外科植入物用钛及钛合金加工材”( GB/T13810-1997 )规定,钛管材质应符合 TA1 、TA2 牌号化学成分要求。严格控制钛管尺寸加工精度和焊封质量,以确保成品的尺寸精度和牢固密封,及防止籽源在注射针内产生“卡壳”现象发生。

  最近关于碘125粒子,个别厂家推出直径0.6的小粒子,药品行业内有部分人士提出质疑:

  1.目前全世界范围内FDA对于放射性粒子(包括碘125,钯103,铯137)的生产和使用规格标准均是0.8(直径)x4.5(长度)。主要是从放射物理学角度,这个规格对于射线分布最为合理。改变粒子大小,会改变射线的分布图形,影响放射治疗疗效。

  2.全世界范围内的关于近距离治疗的计划系统(内照射TPS)是基于0.8x4.5的粒子开发的,没有0.6这个粒子规格的TPS。如果手术计划是按照0.8做的,实际使用是0.6,手术验证是按照0.8做。术前计划和术后验证没有任何合法依据。如果病患认为0.6的粒子没有疗效而导致医患纠纷,根本经不起检验和复查。

  3.全世界现有的关于粒子的所有专业文献中涉及的粒子也全是0.8x4.5,并没有任何专业文献提出改变粒子的大小,会对临床产生更积极有效的治疗效果。

  4.从现有国内粒子厂家的生产规模和生产工艺,对于直径小至0.3都很容易做到。之前也有公司尝试其他型号,但是均因为改变粒子大小会改变治疗效果,从而放弃。所以专业人士认为炒作所谓的小粒子没有任何意义,弊大于利,只是噱头。

  关于粒子链治疗肿瘤的应用问题:放射性粒子在国内是按药号注册。目前有个别厂家,使用可降解材料或者其他辅助材料做成粒子链,按照我们现行的医疗器械注册管理法规,植入人体的材料必须是三类医疗耗材。就目前来讲,没有任何厂家有关于粒子链合法的注册手续,缺少临床对应的风险分析和临床试验。所以粒子链都属于非法的甚至是违法的。

  关于放射性粒子使用单位需要注意的事项:

  1、使用单位是否具备使用碘125粒子的环评手续,是否和粒子厂家办理了转移转让手续。缺少任何一样,都属于违法。

  2、粒子厂家在当地是否具备提供服务的能力,包括储存、运输、回收等,当年国内某粒子厂家非法储存,非法现金买卖等问题,被行政部门查处,也需要我们注意。